Заметили ошибку?
Кодекс поведения (HONcode) для медицинских WEB-сайтов
WEB-сайт разделяет «Кодекс поведения (HONcode) для меди-
цинских WEB-сайтов» The Health on the Net Foundation и планиру-
ет проведение аккредитации и получение HONcode сертификата.


Роль Эндотелина -1 в развитии ЛАГ

Эндотелин-1 (ЭТ-1) – пептид эндотелиального происхождения, обладающий мощными вазоконстрикторными и митогенными свойствами. Это самый сильный из всех эндогенных вазоконстрикторов, в 100 раз превышающий эффекты норадреналина, в 10 раз – ангиотензина II[1]. Мало известно о физиологической роли Эндотелина-1, однако эксперименты на животных продемонтсрировали его важность для нормального развития, например тимуса и щитовидной железы, также он может играть сущетвенную роль в гомеостазе сердечно-сосудистой системы [2, 3]. Понимание функций Эндотелина-1 основано на информации собранной при исследованиях ЛАГ. Высокие уровни Эндотелина-1 отмечаются у всех пациентов с Легочной Артериальной Гипертензией, различной этиологии [1, 4] и коррелируют с тяжестью течения заболевания , которая выражается в различных нежелательных эффектах, преимущественно на сосуды. Доказано, что повышенный уровнь эндотелина-1 в крови напрямую связан с увеличениемчастоты развития ишемии и инфарктов миокарда[5].

Эффекты Эндотелина-1:

  • Вазоконстрикторные эффекты – повышает легочное сосудистое сопротивление и давление в легочной артерии, вызывая:
    • пролиферацию гладкомышечных сосудистых клеток
    • гипертрофию гладкомышечного слоя сосудов
    • фиброз интимы с повышением жесткости легочных сосудов [6].
  • Провоспалительные эффекты [1].
    • повышение сосудистой проницаемости,
    • активация нейтрофилов и тучных клеток,
    • стимуляция продукции цитокинов,
    • индукция экспрессии интегринов, усиливающих миграцию и адгезию клеток фибробластов и тромбоцитов.
  • Иммуномодулирующие эффекты
    • активация Т-лимфоцитов в вилочковой железе,
    • усиление иммунного ответа

Эндотелин связывается с 2 типами рецепторов, известных как ETA локализация – гладкомышечные клетки сосудов (ГМК), и ETB локализация – ГМК и эндотелиальные клетки[3][7] Оба типа рецепторов задействованы в патогенезе Лёгочной Артериальной Гипертензии и реализуют патологические эффекты[8] Эндотелина-1:

Активация рецепторов к Эндотелину:

  • ЭТА + ЭТВ-рецепторы ГМК
    • вазоконстрикция,
    • клеточная пролиферация,
    • гипертрофия сосудистой стенки.
  • Только ЭТВ-рецепторы эндотелиальных клеток:
    • высвобождение вазодилатирующих медиаторов (NO, простациклины),
    • выделение антипролиферативных веществ
    • ускорение клиренса ЭТ-1 в легких.

Первичной ЛАГ функция рецепторов ЭТВ нарушена – подробнее (ссылка на статью Новые возможности в стратегии лечения больных с идиопатической легочной гипертензией: антагонист рецепторов эндотелина бозентан)[9].

Лечебные подходы. Эффективно нейтрализовать патологические влияния Эндотелина -1 возможно блокировав оба типа его рецепторов. Существует один двойной блокатор рецепторов к ЭТ-1 – препарат Бозентан (Траклир)(ссылка на страницу Бозентан).

endotelin.png

Литература

  1. Stewart, D.J., Levy, R.D., Cernacek, P., and Langleben, D. (1991). Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Annals of internal medicine 114, 464-469.
  2. Kurihara, Y., Kurihara, H., Maemura, K., Kuwaki, T., Kumada, M., and Yazaki, Y. (1995). Impaired development of the thyroid and thymus in endothelin-1 knockout mice. Journal of cardiovascular pharmacology 26 Suppl 3, S13-16.
  3. Kurihara, Y., Kurihara, H., Suzuki, H., Kodama, T., Maemura, K., Nagai, R., Oda, H., Kuwaki, T., Cao, W.H., Kamada, N., et al. (1994). Elevated blood pressure and craniofacial abnormalities in mice deficient in endothelin-1. Nature 368, 703-710.
  4. Vancheeswaran, R., Magoulas, T., Efrat, G., Wheeler-Jones, C., Olsen, I., Penny, R., and Black, C.M. (1994). Circulating endothelin-1 levels in systemic sclerosis subsets--a marker of fibrosis or vascular dysfunction? The Journal of rheumatology 21, 1838-1844.
  5. Tonnessen, T., Giaid, A., Saleh, D., Naess, P.A., Yanagisawa, M., and Christensen, G. (1995). Increased in vivo expression and production of endothelin-1 by porcine cardiomyocytes subjected to ischemia.
  6. Circulation research 76, 767-772.
  7. Giaid, A., Yanagisawa, M., Langleben, D., Michel, R.P., Levy, R., Shennib, H., Kimura, S., Masaki, T., Duguid, W.P., and Stewart, D.J. (1993). Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. The New England journal of medicine 328, 1732-1739.
  8. Arkhipova, O.A., Martyniuk, T.V., Lazutkina, V.K., Ataullakhanova, D.M., Stukalova, O.V., Danilov, N.M., Samoilenko, L.E., and Chazova, I.E. (2010). [Using nonselective endothelin receptor antagonist in idiopathic pulmonary hypertension]. Terapevticheskii arkhiv 82, 70-73.
  9. Humbert, M., Sitbon, O., and Simonneau, G. (2004). Treatment of pulmonary arterial hypertension. The New England journal of medicine 351, 1425-1436.
  10. Мартынюк, Т.В., Чазова И.Е. (2008). Системные Гипертензии. 4.

Роль простациклина в развитии ЛАГ

Простациклин – мощный вазодилататор, которые обладает также свойствами ингибитора активации тромбоцитов [1]. Пациенты с Легочной Артериальной Гипертензией имеют, как правило, низкий уровень простациклина [1], что вызывает сдвиг равновесия сосудосуживающих и сосудорасширяющих влияний в сторону вазоконстрикции, а также происходит пролиферация гладкомышечного слоя стенок лёгочных сосудов активация тромбоцитов[2]. Это может приводит к образованию микротромбов, которые были найдены при анализах биопсий легких как в малых дистальных так и в проксимальных эластических легочных артериолах [3]. Терапия Простациклином или его аналогами может помочь скорректировать его дефицит, однако назначение этой формы лечения может быть проблематичным в связи с тем что Простациклин быстро разрушается в сосудистом русле и в большинстве случаев это требует постоянного внутривенного введения или ингалирования, для достижения значимого терапевтического эффекта. [4]

Литература:

  1. McGoon, M.D., and Kane, G.C. (2009). Pulmonary hypertension: diagnosis and management. Mayo Clinic proceedings. Mayo Clinic 84, 191-207.
  2. Humbert, M., Sitbon, O., and Simonneau, G. (2004). Treatment of pulmonary arterial hypertension. The New England journal of medicine 351, 1425-1436.
  3. Galie, N., Hoeper, M.M., Humbert, M., Torbicki, A., Vachiery, J.L., Barbera, J.A., Beghetti, M., Corris, P., Gaine, S., Gibbs, J.S., et al. (2009). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The European respiratory journal : official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology 34, 1219-1263.
  4. Galie, N., Manes, A., and Branzi, A. (2002). Emerging medical therapies for pulmonary arterial hypertension. Progress in cardiovascular diseases 45, 213-224.


    1. Назад в раздел